Mastócitos Aprisionam Neutrófilos Vivos em Reações Alérgicas: Um Novo Mecanismo de Imunidade Inata

 

Este texto detalha os achados do artigo "Mastócitos Aprisionam Neutrófilos Vivos e Liberam seus Componentes em Reações Alérgicas", contextualizando a pesquisa, explicando a metodologia, os resultados e sua importância.

Contexto e Pergunta de Pesquisa:

Neutrófilos são células imunes essenciais na defesa contra microrganismos. A maior parte do conhecimento sobre sua navegação nos tecidos vem de modelos de infecção e feridas, negligenciando condições alérgicas. Este estudo investiga a dinâmica dos neutrófilos durante respostas alérgicas, buscando entender como interagem com outras células imunes nesse contexto.

Metodologia:

• Modelos animais: Microscopia intravital de dois fótons (2P-IVM) foi utilizada para visualizar a dinâmica de neutrófilos e mastócitos (MCs) na pele da orelha de camundongos durante anafilaxia cutânea passiva (PCA). MCs dérmicos foram sensibilizados com anticorpo IgE contra DNP-HSA, e a degranulação foi induzida pela aplicação sistêmica de DNP-HSA.
• Modelos in vitro: Co-culturas de MCs derivados de medula óssea (BMMCs) ou peritoneais (PMCs) de camundongos com neutrófilos foram usadas para investigar a formação de estruturas célula-em-célula (CICs) e seus mecanismos moleculares.
• Microscopia: Microscopia confocal, eletrônica de transmissão (TEM) e eletrônica de varredura (SEM) foram empregadas para caracterizar as interações entre MCs e neutrófilos.
• Análise de expressão gênica e proteica: Ribotag-Seq foi utilizado para analisar o translatome de MCs com neutrófilos aprisionados. Espectrometria de massas e ELISA foram utilizados para quantificar a liberação de mediadores lipídicos e proteínas.
• Amostras humanas: Biópsias de pele de pacientes com urticária espontânea crônica (CSU) e síndrome de Schnitzler foram examinadas para detectar material neutrofílico dentro de MCs.

Resultados:

1. Neutrófilos migram em direção a MCs degranulantes: Após a degranulação induzida por alérgenos, os neutrófilos aumentaram sua velocidade e migraram em direção aos MCs, formando aglomerados transitórios ao redor deles.
2. MCs degranulantes aprisionam neutrófilos vivos: Uma fração dos neutrófilos que se aglomeraram ao redor dos MCs degranulantes foi internalizada por eles, formando estruturas CICs denominadas “armadilhas intracelulares de mastócitos” (MITs). Neutrófilos aprisionados permaneceram vivos dentro dos vacúolos de MCs por horas, mas eventualmente morreram.
3. Formação de MIT depende da degranulação de MCs e da sinalização de LTB4: A inibição da degranulação de MCs ou do receptor de leucotrieno B4 (LTB4R1) em neutrófilos impediu a formação de MIT. MCs liberam LTB4 após a degranulação, atraindo os neutrófilos.
4. MCs se beneficiam da formação de MIT: MCs que aprisionaram neutrófilos (MITs) apresentaram:

Maior capacidade de re-degranulação.

Aumento da respiração mitocondrial.

Maior sobrevivência em condições de limitação de nutrientes.

5. MITs adquirem propriedades pró-inflamatórias e liberam material neutrofílico:

MITs liberaram quantidades mais elevadas de mediadores lipídicos pró-inflamatórios, como LTB4, PGE1 e PGD2.

Ao serem re-estimulados por alérgenos, os MITs liberaram material neutrofílico, incluindo DNA e proteínas, por meio de um processo chamado "nexocitose".

A nexocitose induziu uma resposta de interferon tipo 1 em macrófagos, indicando um efeito pró-inflamatório no ambiente circundante.

Importância e Significado:

Este estudo revela um novo mecanismo de interação celular durante a resposta imune inata em condições alérgicas. A formação de MITs e a subsequente nexocitose demonstram que os MCs podem adquirir novas funções através da internalização de neutrófilos. A liberação tardia de material neutrofílico por MCs pode ter implicações importantes na inflamação alérgica crônica, potencializando a resposta inflamatória e a sensibilidade a alérgenos.

Limitações do Estudo:

O estudo foi realizado principalmente em modelos de camundongos e, embora tenha sido confirmada a presença de material neutrofílico dentro de MCs em amostras humanas, mais pesquisas são necessárias para determinar a frequência e a relevância da formação de MITs em diferentes doenças alérgicas humanas.

Conclusão:

Este estudo destaca a complexidade das interações celulares durante a resposta imune inata em condições alérgicas. A descoberta de MITs e nexocitose abre novas perspectivas para a compreensão da inflamação alérgica crônica e o desenvolvimento de novas estratégias terapêuticas.

MIHLAN, Michael et al. Neutrophil trapping and nexocytosis, mast cell-mediated processes for inflammatory signal relay. Cell, [S.l.], v. 187, n. 19, p. 5316-5335.e28, out. 2023.